Aktuelles zum Thema "Leaky gut" (=der durchlässige Darm)

Die folgenden Ausführungen spiegeln meinen aktuellen Stand der Kenntnisse und Meinungen zum Thema "leaky gut" wider.
Sie sind rein persönlicher Natur und (zumindest teilweise) nicht durch die so genannte Evidenz ("evidence based medicine") oder gar "Leitlinien" abgesichert. Grundlage sind aktuelle Veröffentlichungen (u. a. in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift (DMW), Journal onkologie online, Zeitschrift für Umweltmedizin) und der 3. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Probiotische Medizin (Deprom), welcher am 24.und 25.2.2017 in Berlin stattfand.
Ich habe teilweise die Form von Frage und Antwort gewählt, um einzelne Teilbereiche des mittlerweile riesigen Themenkomplexes darzustellen. Für eine Übersicht empfehle ich meinen Artikel "Leaky gut - der durchlässige Darm" auf ebendieser Homepage.

1. Allgemeines
Der Mensch hat während seiner Evolution eine Masse von 2 kg Bakterien (40 Billionen, 4 x 10 hoch 12 lebende Organismen, 10 000 mal mehr Lebewesen als die gesamte Menschheit) in seinen Darm aufgenommen, um bestimmte Prozesse auszulagern ("out sourcen"), mit den Zielen, Energie zu sparen und beweglich zu bleiben. Dafür ist der Mensch das Risiko eingegangen, mit diesem riesigen Organismus Darmmikrobiom (Mikrobiom = Mikro-Lebens-Raum), früher Stuhlflora genannt), der mehr Gene hat als der Mensch selbst, im Einklang zu leben (sogenannte Symbiose = Zusammenleben).
Zentrale Funktionen des Mikrobioms sind die Entwicklung und Aufrechterhaltung des Darmimmunsystems, die Abwehr von Krankheitserregern und Toxinen, die Regulation des Zentralen Nervensystems und des Darmnervensystems, die Adaptation (Anpassung) an Kälte (!) und die Unterstützung der Verdauung durch Erweiterung der Enyzmaktivitäten und Optimierung der Gewinnung von Energie und Stoffwechselprodukten.
Das heißt, die Bakterien produzieren Vitamine und Aminosäuren, wandeln Hormonvorstufen um, produzieren Fettsäuren, die die Darmschleimhaut ernähren, regulieren das Immunsystem, senden Signale an das Gehirn usw.
Die meisten Stoffwechselprodukte (Metabolite) im Blut sind bakteriellen Ursprungs.
Bakterien sind im ganzen menschlichen Organismus nachweisbar, so zum Beispiel auch im Glaskörper des Auges und der Plazenta (Mutterkuchen).
Verschiedene Körperregionen haben ein spezifisches Mikrobiom: wenn man die Haut hinter dem Ohr desinfiziert und dann Bakterien von der Achselhöhle dorthin überträgt, kehrt nach 8 Stunden das ursprüngliche Mikrobiom wieder zurück. Dies gilt natürlich nur unter der Voraussetzung, dass die Haut gesund ist, das Immunsystem funktioniert und keine resistenten Bakterien im Spiel sind.

2. Wieso lag die Mikrobiomforschung so lange brach?
Die Erkenntnis, dass das Mikrobiom Bedeutung für die Behandlung von Erkrankungen hat, reicht bis in das Altertum zurück. Aus China gibt es Beschreibungen über Stuhltherapie aus dem 4. Jahrhundert. Im Jahre 1697 berichtete Paullini in der "Heilsamen Dreck - Apotheke" von der Verabreichung von Kot an Kranke. Vor 100 Jahren entdeckte Nissle die Heilwirkung eines bestimmten Escherichia Coli - Stammes. Er war bei der Behandlung infektiöser Darmerkrankungen wirksam und ist als E. Coli Nissle bis heute in breiter Anwendung (unter anderem bei der Behandlung der Colitis ulcerosa).
Historisch waren die 60er und 70er Jahre des vorigen Jahrhunderts durch den Siegeszug der Antibiotika geprägt.
Probleme mit Bakterien hat man einfach mit Antibiotika "weggemacht".
Warum der Einsatz von Antibiotika in der Folgezeit so unkritisch eskalieren konnte, kann ich auch nur spekulativ bewerten. Bei Atemwegsinfekten könnte ärztlicherseits Zeitmangel bei der Diagnostik eine Rolle spielen, eventuell auch von Seiten der PatientInnen der Wunsch nach schnellerer Heilung von den unangenehmen Symptomen.
Auf dieser Grundlage entstanden jedenfalls nachweisbar Folgeprobleme:

• Gehäuftes Auftreten von Allergien, Asthma, Neurodermitis
• Immunschwäche mit wiederum gehäufter Neigung zu Infekten (Atemwege, Harnwege), die erneut Antibiotikatherapien nach sich zogen
• Auftreten von Problemkeimen und Multiresistenzen wie MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) und ESBL - (extended Spectrum - Betalactamase) - bildende Keime (z. B. Klebsiellen oder E. Coli, Darmkeime, die Antibiotika-spaltende Enzyme bilden)
  und natürlich
• die Dysbiose und der durchlässige Darm.

Parallel wurden praktisch keine neuen Antibiotika entwickelt.
Die so genannte Schulmedizin hat sich erst seit etwa 15 Jahren verstärkt mit dem Mikrobiom und der Darmbarriere beschäftigt. Erste therapierelevante Studien wurden zum Beispiel von Prof. Kruis, Köln, mit E. Coli Nissle bei Colitis ulcerosa durchgeführt.
Wenn ich die letzten 10 Jahre betrachte, hat das wissenschaftliche Interesse an der Erforschung des Mikrobioms erheblich zugenommen.
Ob der Erkenntnisgewinn durch Studien bei der Behandlung der Mikrobiom - assoziierten Erkrankungen und Störungen aber ähnlich rasch fortschreitet wie zum Beispiel bei der Tumortherapie in den letzten 10 Jahren, wird vor allem davon abhängen, ob die Industrie genug Marktpotential für die Entwicklung und den Verkauf von Präparaten sieht.
Für die Zukunft formulierte Prof. Kruis folgende Ziele für ein optimiertes Vorgehen beim Patienten:

• Charakterisierung einer Dysbiose
• Identifikation des Mikrobioms
• Gezielte Therapie mit spezifischen Probiotika

3. Welche neuen diagnostischen Methoden gibt es?
Bezüglich der Diagnostik der Barrierestörung des Darmes gibt es keine neuen Aspekte. Die so genannte Schulmedizin hält Parameter wie Zonulin im Serum oder alpha 1 Antitrypsin und sekretorisches IgA im Stuhl wegen fehlender Spezifität für ungeeignet. In Berlin wurden von Prof. Akkermanns (Utrecht) neue Parameter diskutiert wie intestinales fatty acid binding protein (IFABP) im Serum als Marker einer Schädigung der Darmzellen (Enterozyten) sowie Citrullin im Serum als Marker der gestörten Enterozytenfunktion. Diese sind meines Wissens allerdings noch nicht außerhalb von Studien verfügbar. Gold - Standard für die Barrieretestung sei weiterhin der aufwändige Lactulose - Mannitol - Test.
In der alltäglichen Praxis kann man mit einigen Parametern Zustand und Funktion der Darmschleimhaut laborchemisch in ersten kleinen Schritten beurteilen.
Bluttests:
Zonulin im Serum zeigt dünndarmspezifisch Schädigungen der Schleimhautbarriere an (Störungen der so genannten "tight junctions" = "engen Verbindungen").
Die Diaminoxidase (DAO) als histaminabbauendes Enzym, wird vorrangig in der Darmschleimhaut gebildet. Eine Verminderung der Aktivität im Serum ist meistens Folge eines leaky -gut. Nach Darmsanierung normalisiert sich die DAO in vielen Fällen. Es existiert auch ein angeborener, genetisch bedingter DAO - Mangel.
Stuhltests:
Alpha 1-Antitrypsin ist ein Serumprotein. Taucht es vermehrt im Stuhl auf, zeigt es eine Schädigung der Schleimhautbarriere an.
Albumin taucht bei massiver Schädigung der Darmbarriere ebenfalls vermehrt im Stuhl auf.
Sekretorisches Immunglobulin A (sIgA) spiegelt den Zustand des Immunsystems der Darmschleimhaut wider. Bei leaky gut wird sIgA zunächst durch Erreger- und Toxinbelastung aktiviert und ist erhöht nachweisbar. Bei langdauernder Belastung entwickelt sich ein Defizit. Es existiert auch ein angeborener sIgA - Mangel.
Gallensäuren (GS) werden normalerweise am Ende des Dünndarms (im terminalen Ileum) in die Blutbahn aufgenommen und wiederverwertet. Werden Sie vermehrt ausgeschieden, können Sie die Dickdarmschleimhaut schädigen und Durchfall verursachen. Eine vermehrte Ausscheidung deutet auf eine Störung des Transportmechanismus des terminalen Ileums hin. Auch nach Gallenblasenentfernung kommt es zur vermehrten Ausscheidung von GS.
Fett kann bei einer Verdauungsschwäche der Bauchspeicheldrüse (des Pankreas) vermehrt im Stuhl auftauchen und Durchfall verursachen.
Meiner Beobachtung nach kann eine erhöhte Fettausscheidung auch bei einer Überlastung oder Schädigung der Lymphbahnen des Dünndarms entstehen.
Verdauungsfunktionstests (H2-Atemtests) mit Laktose (Milchzucker), Fructose (Fruchtzucker) und Sorbit geben Informationen über Enzymausstattung und Transportmechanismen des Dünndarms.
Mit einem H2-Test mit Lactulose kann man die Transitzeit des Dünndarms messen.
Bezüglich der Mikrobiom-Diagnostik wird sich vieles grundlegend verändern. Ein großes Manko derzeit ist ja, dass man 80% der Darmbakterien noch nicht kennt, deshalb auch nicht nachweisen und schon gar nicht kultivieren kann (für die Diagnostik, aber auch für die Therapie). Man kann dies anteilmäßig mit der Größe von Deutschland im Vergleich zum gesamten Rest der Erde vergleichen.
Neue Methoden nutzen die Molekularbiologie. Es gibt schon Gentests, mit denen man mehr Bakterienarten über DNA-Tests als mit den bisherigen kulturellen Methoden nachweisen kann (Metagenomik). Verfügbar sind Tests, die etwa 300 verschiedene Bakterien im Stuhl nachweisen (z.B. G-MAP-Dysbiose-Test). Damit kann man die Schwere einer Dysbiose besser charakterisieren. Allerdings ist keine quantitative Messung der Bakterienzahl möglich.
Besser ist die Messung der RNA (Metatranskriptomik), die ermöglicht zu unterscheiden, ob es sich um lebende Bewohner des Darms handelt, oder tote Bakterien, die zum Beispiel über die Nahrung mit aufgenommen wurden.
Weitere Perspektiven liegen in der Analyse des Proteoms (Metaproteomik) oder des Metaboloms (Metabolomik), das heißt in der Erfassung der Stoffwechselprodukte, die von den Bakterien produziert werden. Damit ist man auf der Ebene der Funktionalität.
Für eine breite und bezahlbare Verfügbarkeit dieser neuen Tests rechnen Experten mit einem Zeitrahmen von 5 Jahren.
Eine neue Hürde ist die Erkenntnis, dass die Bakterien im Stuhl nicht zwangsläufig identisch sind mit den Bakterien im Biofilm, der auf der Darmschleimhaut liegt. Dieser Biofilm ist eine funktionelle Struktur aus Bakterien und Schleim, die die Schleimhautbarriere schützt und vielfältige Stoffwechselfunktionen hat. Hier müssen sicher auch Therapien für den Wiederaufbau geschädigter Strukturen ansetzen.
Die Arbeitsgruppe von Prof. Schreiber aus Kiel, dem Präsidenten der Deprom, entnimmt für Studien Gewebeproben aus der Darmschleimhaut vor und nach Therapie, führt damit genetische Mikrobiomanalysen durch und untersucht auf diese Weise Effekte der Therapien.
Noch weitgehend unerforscht sind die Viren im menschlichen Darm, die ebenfalls den Organismus beeinflussen. Hier geht man von einer Größenordnung von 10 hoch 15 (Billiarden) aus.
Hinzu kommen Mikroorganismen (Einzeller, Protozoen), Pilze (Mykobiom, eventuell 10 hoch 12 = 1 Billion) usw.
Zukunftsmusik sind momentan noch Tests zur Früherkennung von Darmkrebs.
Man hat festgestellt, dass schon im Stadium der Polypentstehung im Dickdarm Störungen der Schleimhautbarriere vorliegen. Es dringen vermehrt Bakterien in die Schleimhaut ein. Bestimmte Bakterien sind offenbar mit einer gesteigerten Neubildung (Proliferation) von Zellen verbunden (assoziiert), so zum Beispiel Fusobakterium nukleatum (ein so genannter gramnegativer Anaerobier), enterotoxinbildendes Bacterium fragilis (ETBF), Streptococcus fäkalis und Escherichia Coli pks. Teilweise handelt es sich hier um krankmachende Mundschleimhautbakterien.
Lokale Entzündungsreaktionen werden ausgelöst sowie Immunreaktionen, die das Einwachsen eines Tumors verhindern, gebremst.
Die Bakterien finden sich vorrangig in einem Biofilm. Diesen potentiell gefährlichen Biofilm findet man bevorzugt im rechten Anteil des Dickdarms und nur in geringem Maße auf der linken Seite. Tumoren des rechten Dickdarms gelten als aggressiver als die linksseitigen Tumore.
Die verdächtigen Bakterien kann man mittlerweile schon nachweisen.
Eine realistische Vision für die Zukunft sind Früherkennungstests, mit denen man das Risiko für späteren Darmkrebs über Stuhluntersuchungen nachweisen kann.
Dies wäre besonders bei familiär gehäuft auftretenden Dickdarmkarzinomen wünschenswert.
Ein Multitarget Microbiota Test (MMT) wurde schon im Vergleich zum Hämoglobin - Haptoglobin - Test (Hb Hp - Test, empfindlicher Test auf verstecktes Blut im Stuhl) untersucht. Der MMT wies eine 3-fach höhere Entdeckungsrate für Polypen auf als der Hb Hp-Test.
Eventuell kann sogar die Vorsorge - Darmspiegelung, die ja immer noch schlecht akzeptiert wird, obwohl sie sehr wirksam ist, dadurch ersetzt werden.
Welche vorbeugenden Therapieoptionen sich aus diesen Befunden ergeben, ist noch unklar.

4. Wie ist der Stellenwert der Stuhltransplantation aktuell einzuschätzen?
Die Experten benutzen nicht mehr den Begriff der Transplantation, sondern sprechen vom fäkalen Mikrobiomtransfer (FMT), um gedankliche Verbindungen zu anderen Organtransplantationen zu vermeiden.
Etabliert ist der FMT nach wie vor bei der Behandlung der Clostridium difficile - Infektion (CDI), einer schweren, durch Antibiotika ausgelösten Darmentzündung, die in 30% der Fälle tödlich ist. Infektionen mit CD sind doppelt so häufig wie Infektionen mit MRSA. Rückfälle sind auch nach erfolgreicher Therapie (primär wiederum mit Antibiotika) häufig (30%).
Nach dem ersten Rückfall ist die FMT Therapie der Wahl. Man erreicht in 97 % der Fälle eine Heilung bei guter Verträglichkeit.
Faszinierend sind neue Erkenntnisse zur GvH - Reaktion (Graft versus host, Gast gegen Wirt - Reaktion). Hier handelt es sich um eine lebensbedrohende Komplikation einer Stammzellübertragung. Bei Leukämien werden gesunde Blut - beziehungsweise Knochenmarks - Stammzellen von fremden Spendern übertragen, um ein funktionierendes blutbildendes System und Immunsystem wiederaufzubauen. Hierfür muss zuvor durch Hochdosischemotherapie und Bestrahlung das gesamte Immunsystem ausgeschaltet werden. Bei einem gewissen Prozentsatz kommt es anschließend zu schwersten Entzündungs- und Abwehrreaktionen in verschiedenen Organen. Man hat mittlerweile herausgefunden, dass Darmbakterien hierfür verantwortlich sind. Im Zusammenhang mit der vorbereitenden Therapie kommt es zu einem Zusammenbruch des Mikrobioms. Es sind schließlich nur noch Enterokokken nachweisbar.
Diese wandern durch die geschwächte und geschädigte Darmwand und siedeln sich in den verschiedensten Organen des Abwehrgeschwächten an. Sie werden anschließend von dem übertragenen, fremden, gesunden Immunsystem attackiert. In diesen Fällen kann man nun durch eine Stuhltransplantation eine Verbesserung erreichen. Ansätze zum Aufbau oder Schutz der Barriere gibt es offenbar noch nicht.

Für alle anderen Erkrankungen ist die Methode des FMT weiterhin experimentell und kann auch von mir nicht ohne Einschränkung empfohlen werden.

Folgende Punkte sind problematisch:

• Übertragung einer riesigen Genmasse eines anderen Menschen
• Potentielle Übertragung von krankmachenden Faktoren (siehe Ausführung zum Thema Darmkrebs oben), auch von Allergien
• Übertragung von Stoffwechselfaktoren oder -produkten

Es ist ein Fall publiziert worden, bei dem einer schlanken, darmkranken Mutter Stuhl ihrer übergewichtigen Tochter übertragen wurde. Danach nahm die Mutter 30 kg Gewicht zu und wurde selbst stark übergewichtig. Ob sich dieser Effekt auch in umgekehrter Richtung nutzen lässt, das heißt ein/e übergewichtige/r Patient/in nimmt durch Übertragung von Stuhl einer/s Schlanken Gewicht ab, ist noch nicht systematisch untersucht.
Bei Colitis ulcerosa, einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, gibt es allerdings offenbar positive Effekte.
Diese können jedoch nur durch eine regelmäßige Wiederholung der Therapie aufrechterhalten werden.
Dies ist dadurch begründet, dass biologische Systeme wie das Mikrobiom aus Gründen der Ökonomie versuchen, ein Gleichgewicht aufrechtzuerhalten (so genannte Homöostase).
Veränderungen im System sind immer mit einem hohen Aufwand für Anpassung verbunden, deshalb versucht das System, den früheren Gleichgewichtszustand herzustellen (so genannte Resilienz).
Dies ist auch bei "schlechten" Systemen gegeben.
Aus diesem Grunde verschwindet bei Erwachsenen der positive Effekt einer Probiotikaeinnahme etwa 4 Wochen nach dem Absetzen der Präparate wieder.
Es ist unklar, mit welchen Maßnahmen man erreichen kann, ein neues, "günstiges" Gleichgewicht / Mikrobiom besser zu stabilisieren.

5. Was gibt es neues in der Therapie?
Leider nicht viel ...
Es sind Probiotika mit unterschiedlichen Mischungen verschiedener Bakterienstämme auf den Markt gekommen, die für spezifische Krankheitsbilder wie Leberzirrhose oder Migräne in Studien validiert wurden. Grundlegend neue Bakterienkulturen sind aus den weiter oben genannten Gründen noch nicht verfügbar.
Sinnvoll sind nach wie vor Präbiotika für die verbesserte Anzüchtung der guten Bakterien, speziell der Bifidobazillen und des Fäkalibacterium prausnitzii.
Ein zentraler Faktor ist weiterhin die Ernährung.
Es ist nachgewiesen, dass eine Ernährung mit viel Zucker, "schlechten" Fetten, Zusatzstoffen wie Emulgatoren, Umweltschadstoffen wie Pestiziden, mit viel Histamin, Alkohol und individuell unverträglichen Lebensmitteln ein ungünstiges Mikrobiom fördert.
Bei den oben genannten "karzinomtypischen" Bakterien wurde ein positiver Zusammenhang (= Vermehrung) mit dem Konsum von rotem Fleisch und ein negativer (= Verminderung) mit dem Verzehr von Früchten und Gemüse gezeigt.
Ich bin überzeugt, dass man mit "sauberen" Nahrungsmitteln in optimierter Kombination auch die guten Bakterien anzüchten kann, die man bisher noch gar nicht kennt, beziehungsweise langfristig den Bedarf zusätzlich eingenommener Probiotika reduzieren kann.
Besonders beeindruckend ist die rasche Anpassung des Mikrobioms an Veränderungen der Nahrungszusammensetzung. Binnen 24 Stunden nach einer Ernährungsumstellung kommt es zu einer Anpassung der Bakterienflora.
Wenn ein bestimmtes Ernährungsmuster über längere Zeit besteht, finden auch Genveränderungen im Mikrobiom statt (so genannte Epigenetik - durch Umweltfaktoren bedingte Genveränderungen), die über 2 Generationen weiter vererbt werden können. Dieses Mikrobiom kann dann durch "bessere" Ernährung nicht wieder umgekehrt werden.
Das heißt, ein schlecht ernährter, geschädigter Darm beeinflusst das gesundheitliche Schicksal von Kindern und sogar Enkeln.
Das Mikrobiom ist ein ungeheuer dynamisches System.
Sogar im Laufe eines Tages kommt es zu Fluktuationen.
Die Vorstellung von verschiedenen Darmtypen (Enterotypen) ist momentan eher etwas verlassen worden. Man geht von einem individuellen Mikrobiom aus, das sich auch bei eineiigen Zwillingen unterscheidet und vor allem durch Lebensstil, Ernährung und schädigende Faktoren moduliert wird.
Gut ist eine möglichst breite Vielfalt an Bakterien (Diversität).

Bezüglich einer optimalen Darmernährung empfehle ich eine individuelle Ernährungsberatung.
Auch wenn die therapeutischen Möglichkeiten (ebenso wie die Diagnostik) noch in den Kinderschuhen stecken, kann man dennoch mit den verfügbaren Methoden den meisten PatientInnen helfen!
Das ist in jedem Falle besser, als gar nichts zu tun.
Leider klappt dies noch nicht bei allen PatientInnen in befriedigendem Maße.

6. Was gibt es Neues zum Thema Mikrobiom und Krankheit?
a) Leberzirrhose (Prof. Stadlbauer-Köllner, Graz):
Sie ist das Endstadium verschiedener chronischer Lebererkrankungen, die durch Viren, Verfettung oder Alkohol verursacht werden. Das Mikrobiom ist massiv verändert. Die Bakterienvielfalt ist vermindert, die Gesamtzahl und der Anteil krankmachender Bakterien sind vermehrt. Auffälligerweise finden sich verstärkt Mundbakterien wie zum Beispiel Veillonella und Streptokokken. Durch die Entgiftungsschwäche der Leber und die vermehrte Produktion von Ammoniak durch die Bakterien wird die Leistung des Nervensystems beeinträchtigt (sogenannte hepatische Enzephalopathie). Durch die Durchdringung der geschädigten Darmschleimhautbarriere kann es ferner zu einer spontanen Bauchfellentzündung kommen.
Seit langem behandelt man schulmedizinisch mit dem Präbiotikum Lactulose und mit Antibiotika, um die Ammoniakbelastung zu senken. Neu ist nun die Gabe von Probiotika. Bei einem neuen Präparat für Leberkranke hat Frau Stadlbauer - Köllner aus Graz in einer sauber gemachten Studie nachgewiesen, dass die Leberfunktion gebessert wird, die Infektionsrate und Belastung mit Ammoniak verringert und die Zeit bis zur Lebertransplantation verlängert wird.
Die Störung der Darmbarriere blieb unverändert. Dies kann durch das reduzierte Aufbaupotential bei eingeschränkter Leberfunktion bedingt sein.

b) Fettleber (Canbay, Magdeburg):
(Nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD- non alcoholic fatty liver disease))
Sie hat mittlerweile auf der Basis von zunehmender Adipositas epidemische Verbreitung gefunden. Sie wird durch eine Speicherung von überschüssigem Nahrungsfett ausserhalb der Fettzellen verursacht.
Auch Fructose führt über eine Blockierung der Fettverbrennung zu verstärkter Fetteinlagerung. 90 % der Adipösen weisen eine Fettleber auf. Sie ist Teil des sogenannten Metabolischen Syndroms. Die Fettleberentzündung (nicht-alkoholische Steatohepatitis, NASH), die mit erhöhten Leberenzymen einhergeht, findet sich bei 20% der adipösen Menschen. Sie kann zur Leberfibrose, zur Leberzirrhose und zum Leberkrebs fortschreiten. Bei NASH findet man eine Störung der Darmbarriere, die zu vermehrtem Eindringen von Bakterientoxinen führt. Diese bakteriellen Lipopolysaccharide (LPS), die über die Pfortader zur Leber transportiert werden, belasten diese und führen zur Entzündung.
Sie binden an den so genannten "Toll like Rezeptor 4" (TLR 4) und lösen eine Entzündungskaskade aus.
Entzündungsstoffe, die in den Fettzellen gebildet werden, erhöhen die Entzündungsaktivität zusätzlich. Durch die Dysbiose im Darm werden vermehrt toxische Gallensäuren gebildet, die die Leber zusätzlich schädigen. Durch Ernährungsumstellung und Gewichtsabnahme kann dieser Prozess gestoppt und zurückgebildet werden.
Die Gabe von Probiotika verringert die Toxinbelastung der Leber und somit die Entzündung.

c) Lebensbedrohliche Erkrankungen mit Sepsis (Prof. Akkermans, Utrecht):
Es wurde in Studien nachgewiesen, dass bei akuter Pankreatitis Probiotika schädlich sind.
Im frühen Stadium der Pankreatitis kommt es zu Beweglichkeitsstörungen des Darms, Aktivierung des Schleimhautimmunsystems, Dysbiose, bakterieller Überwucherung und zunehmender Barriereschädigung. In der Folge kann sich eine Sepsis entwickeln. Wenn man im frühen Stadium Probiotika verabreicht, kann man die Dysbiose verringern und die weitere fatale Entwicklung bremsen. Im Stadium der Sepsis haben die Probiotka keinen Nutzen mehr.
Bei der nekrotisierenden Enterocolitis, einer gefürchteten Störung bei Frühgeborenen, die 8 - 10 Tage nach der Geburt auftritt und eine Todesrate von 20-30% hat, kann man mit frühzeitigem Einsatz von Probiotika schwere Verläufe verhindern und die Mortalität senken.

d) Diabetes Typ 1 (Prof. Treiber, Graz):
Diabetes Typ 1 (T1D) ist eine Autoimmunerkrankung, die meist im Kindesalter beginnt und zur Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse führt. Bei Kindern mit T1D finden sich Veränderungen des Mikrobioms und Störungen der Kommunikation zwischen Bakterien und Immunsystem in der Darmschleimhaut. Offenbar spielen die sogenannten regulatorischen T4-Zellen (T4 Reg) eine Rolle. Die Gabe von Probiotika reduziert die Autoimmunität und schützt vor Typ 1 Diabetes.
Weitere Schutzfaktoren sind optimale Vitamin D-Versorgung der Mutter, gesundes Mikrobiom der Mutter, natürliche Geburt, Stillen, die Ernährung des Kindes (hoher Anteil von Omega 3-Fettsäuren, Einführung von fester Nahrung frühestens im 4. Monat), normales Körpergewicht von Mutter und Kind.
Negative Faktoren sind Kaiserschnitt, Fehlen von Bacteroides - Spezies in den ersten 18 Lebensmonaten und antibiotische Therapie.
Auch die Unterschiede im Mikrobiom der Muttermilch werden derzeit erforscht.

Da das Mikrobiom des Kindes in den ersten 3 Lebensjahren besonders dynamisch ist, sind Eingriffe über die Gabe von Probiotika besonders effektiv und halten offenbar langfristig vor.

e) PCO - Syndrom (Syndrom polyzystischer Ovarien, Prof. Obermayer - Pietsch, Graz):
PCO ist mit der sogenannten Insulinresistenz (Unempfindlichkeit von Körperzellen gegenüber dem Insulinsignal) verbunden.
PCO führt zu einer Fülle von Beschwerden. Neben verstärkter Körper- und Gesichtsbehaarung kommt es zu Ausfall des Haupthaars, Akne, Unfruchtbarkeit, Eierstockszysten, Bauchfettvermehrung und dem Komplex des Metabolischen Syndroms. Das Herz - Kreislauf - Risiko ist ebenso wie das Tumorrisiko erhöht.
Die Erkrankung tritt familiär gehäuft auf, betroffen sind auch die männlichen Familienmitglieder(!), was Stoffwechsel- und Hormonstörungen angeht.
Frauen mit PCOS weisen in einer Studie ein verändertes Mikrobiom mit verringerter Vielfalt auf, die Zonulinwerte waren erhöht.
Durch eine Therapie mit Probiotika konnten Körpergewicht, Insulinresistenz und Fettstoffwechsel gebessert werden.

f) Gut - Pain - Axis (Darm - Schmerz - Achse, Prof. Herbert, Graz)
Interessante Thesen zur Darm-Hirn-Achse werden derzeit in Studien bearbeitet.
Chronischer Schmerz kann nicht befriedigend behandelt werden, wenn man die Ursache(n) nicht findet.
Chronische Unterleibsschmerzen (Prostata, Scheide), Fibromyalgie, wechselnde Ganzkörperschmerzen oder komplexe regionale Schmerzsyndrome sind durch die spezielle, vorrangig medikamentöse Schmerztherapie, häufig unzureichend zu lindern.
Bei der Chronifizierung sind Nervenverschaltungen mit beteiligt.
Die Darm - Gehirn - Achse (Gut - brain - axis), die mit dem vegetativen Nervensystem, dem Immunsystem und dem neuroendokrinen System assoziiert ist, kann eine wichtige Rolle spielen. Ein wichtiger Modulator ist das Hormon Serotonin.
Bakterielle Toxine (LPS, Lipopolysaccharide), die durch eine gestörte Darmbarriere in den Körper eindringen, können Neurone im Rückenmark sensibilisieren und eine Schmerzverstärkung auslösen.
Studien der sogenannten Modic - Veränderungen (Modic - Changes) haben gezeigt, dass in geschädigten Bandscheiben mit therapieresistenten chronischen Rückenschmerzen häufig bakterielle Mikroinfektionsherde zu finden sind.
Diese sind neben Beschwerden durch Histaminbelastung oder -freisetzung und durch Nahrungsmittel verursachte Entzündungsreaktionen weitere Faktoren, die bei chronischem Schmerz die Rolle des Darms unterstreichen.
Stress ist ein Faktor, der das Mikrobiom verändert, die Barriere schädigt und die Schmerzwahrnehmung verstärkt.
Prof. Herbert schilderte einige beeindruckende Fälle, in denen therapieresistente Unterleibsschmerzen durch Behandlung mit Probiotika, Ernährungsoptimierung und Stressabbau massiv gebessert werden konnten.

7. Welche Auswirkungen zeichnen sich durch die neuen Erkenntnisse zum Metabolom ab?
Die Darmbakterien sind zum Beispiel für die Wirkung von Chemotherapeutika wichtig:
So wirkt eine Platintherapie nur optimal tumorzerstörend, wenn durch Bakterien bestimmte Metabolite (Stoffwechselprodukte) aktiviert oder "scharfgestellt" werden. Dies gilt auch für Cyclophosphamid (Endoxan). Eine antibiotische Therapie, die parallel zur Chemotherapie durchgeführt wird, kann die Wirksamkeit der Anti-Tumor-Therapie drastisch verringern.
Bei der Antikörpertherapie des schwarzen Hautkrebses (Melanom) konnte das Therapieansprechen durch zusätzliche Gabe von Bifidobakterien erheblich gesteigert werden.
Methotrexat (MTX) ist ein immununterdrückendes Medikament, das bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis als Basismedikament eingesetzt wird. Es wirkt hemmend auf den Folsäurestoffwechsel.
Menschen mit einem Prevotella-dominierten Mikrobiom haben eine reduzierte Folsäurebildung und damit eine stärkere MTX - Wirkung. Sie benötigen weniger MTX als Menschen mit Bacteroides - betontem Mikrobiom.

Zum Herzinfarktrisiko durch TMAO gibt es neue Studien.
Trimethylamin (TMA) ist ein Stoff, der von Darmbakterien aus Lecithin, L-Carnitin oder Cholin gebildet wird. Diese Stoffe werden durch fetthaltige, fleischlastige Ernährung verstärkt aufgenommen. In der Leber wird TMA dann in Trimethylaminoxid (TMAO) umgewandelt. TMAO verursacht im Tierversuch eine Entzündung der Blutgefäße.
Das Risiko, einen Herzinfarkt zu entwickeln, war bei PatientInnen mit hohen TMAO-Werten doppelt so hoch wie bei PatientInnen mit niedrigen Werten. Die klassischen Risikofaktoren wurden in der Studie herausgerechnet.
Für die Bildung von TMA sind hauptsächlich Firmicutes und Proteobacteria verantwortlich. TMAO wird dann offenbar bei Dominanz von Prevotella verstärkt gebildet.

Auch die Aktivierung von Hormonen hängt vom Mikrobiom ab.
So genannte Phyto - Östrogene aus Soja haben nicht bei allen Frauen eine Wirkung. Ob diese Hormone wirksam werden, hängt von einer Aktivierung durch Darmbakterien ab.

Nierensteine bestehen meist aus Calciumoxalat. Die Oxalsäure ist in vielen pflanzlichen Lebensmitteln enthalten (Rhabarber, rote Bete, Spinat usw.). Wenn die Oxalsäure im Darm nicht richtig abgebaut wird, wird sie in die Blutbahn aufgenommen und über die Nieren ausgeschieden. Dort bildet sie Kristalle und in Verbindung mit Calcium Nierensteine.
Für den Abbau von Oxalsäure im Darm sorgt Oxalobacter formigenes.
Als Hauptursache für die Abnahme dieses Keims bei Erwachsenen wird eine unkritische Antibiotikatherapie angesehen.

Auch die Festigkeit (Konsistenz) des Stuhls hängt vom Mikrobiom ab.
Methanbildende Bakterien wie Methanobrevibacter smithii machen den Stuhl eher fest, da Methan die Darmbeweglichkeit hemmt.
Bacteroides hingegen beschleunigt die Darmpassage und macht den Stuhl weich. Wehkamp wies in Berlin darauf hin, dass die Stuhlkonsistenz bei der Mikrobiomanalyse große Bedeutung habe.

Dass bestimmte Bakterien auch für die Ernährung und den Schutz der Darmschleimhaut relevant sind ist schon länger bekannt. Die Prevotella produzieren zum Beispiel kurzkettige Fettsäuren (short chain fatty acids - SCFA), die die Schleimhaut ernähren (und die Kalorienbilanz beeinflussen), die Akkermansia muciniphilia bauen Muzine ab und verstärken die Schleimschicht über der Schleimhaut.
Die Bakterien bilden neben den bekannten Defensinen auch antimikrobielle Eiweiße, so genannte Microcine, die regulierende Kontrolle auf das umgebende Milieu haben.

Auch bei der Wundheilung nach Operationen spielt das Mikrobiom eine Rolle:
Es gibt Bakterien, die den Aufbau von Kollagen (Bindegewebseiweiß) fördern, andere fördern den Kollagenabbau. Durch Probiotika ist die Rate an Anastomoseninsuffizienzen (Wiedereröffnung operierter Nahtstellen) zu senken!

Antibiotika:
Die unkritische antibiotische Therapie findet immer noch statt und muss weiterhin vermindert werden.
Eine aktuelle Studie bezüglich Clostridium difficile (CD) belegt, dass die antibiotische Therapie eines Patienten im Krankenhaus (ohne eigene CD-Erkrankung) das Risiko für den nächsten Patienten, der das gleiche Bett belegt, eine Clostridium difficile-Infektion zu entwickeln, um 22 % erhöht. Das Bett wurde selbstverständlich vorher in üblicher Weise gereinigt.
Grund ist wahrscheinlich die Bildung von umweltresistenten Clostridium difficile-Sporen, die durch die antibiotikabedingte Selektion entsprechender CD-Stämme entstehen und sich in der Umgebung verteilen.
Die Autoren folgern, dass die alleinige Antibiotika - Behandlung eines Patienten im Krankenhaus hygienische Maßnahmen erfordert, wie sie bei und nach der Behandlung eines Patienten notwendig sind, bei dem schon Problemkeime nachgewiesen sind.

8. Wie hängen Mikrobiom und Tumorentstehung zusammen?
Vom Magenbazillus Helicobacter pylori, der Teil des Magenmikrobioms ist,
ist seit längerem bekannt, dass er bei den meisten Infizierten eine chronische Magenschleimhautentzündung auslöst. Das Risiko für Magenkrebs ist um den Faktor 40 erhöht!
Beim Mikrobiom des Darmes geht man davon aus, dass es ein insgesamt krebsfördernd zusammengesetztes Mikrobiom gibt. Dies hat zunächst mit einer erhöhten Entzündungsförderung zu tun. Hier spielen Faktoren wie NF kappa B (nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells) und STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) eine Rolle.
Auch werden Tumorunterdrückungsgene inaktiviert und Tumorwachstumsgene aktiviert.
Die Bakterien binden an so genannte "toll like - Rezeptoren" (TLR) an der Tumoroberfläche und fördern die Aktivierung von Calcineurin, das wachstumsfördernd ist. Dies gilt vorrangig für die Entwicklung von Darmkrebs.
Man hat aber auch nachgewiesen, dass das Mikrobiom Häufigkeit und Wachstumsverhalten von Brustkrebs und Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom) beeinflusst.

9. Verschiedenes
Titandioxid ist ein Nanopartikel. Es ist als Weißmacher einer Vielzahl von Medikamenten aber auch zum Beispiel Kaugummis zugesetzt. Eine neue Studie zeigt nun, dass es die Schleimhautbarriere schädigt. Die Barrierefunktion wurde vermindert, der oxidative Stress und entzündliche Signale nahmen zu. Dies wurde allerdings an einem Zellmodell in vitro (im Reagenzglas) untersucht.

Emulgatoren sind sogenannte Entschäumer. Sie werden einer Vielzahl industriell gefertigter Nahrungsmittel zugesetzt (u.a. in Form von Carboxymethylcellulose, Polysorbat 80 usw.). In einem Zellmodell konnte gezeigt werden, dass sie das Mikrobiom ungünstig verändern, so dass vermehrt entzündungserzeugende Stoffe freigesetzt werden (u.a. LPS).
Die chronische Entzündungsreaktion an der Darmschleimhaut erhöht dann das Darmkrebsrisiko.

Protonenpumpenblocker (PPI, Magensäureblocker) verändern durch das Verschwinden der Magensäure und die verschlechterte Eiweißverdauung das Mikrobiom. Sie erhöhen aber auch die Darmdurchlässigkeit, weil sie mit Barriereeiweißen (Junction-Proteinen) Wechselwirkungen eingehen.

Auch Metformin führt zu Veränderungen des Mikrobioms. Möglicherweise ist der positive Effekt auf die Insulinresistenz hauptsächlich durch das veränderte Mikrobiom bedingt.

Cortison ist ein Stresshormon, welches im Stress das Überleben sichert. Dies ist auch bei schweren Entzündungsreaktionen oder auch bei der vorübergehenden Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen hilfreich.
Bei längerdauernder Anwendung ist mit ungünstigen Effekten auf die Schleimhautbarriere und das Immunsystem des Darms zu rechnen (persönliche Mitteilung von Prof. Dr. Schreiber, Kiel).

Fructose (Fruchtzucker)
Fructose, vor allem in Form des "high fructose corn sirup", ein Fruchtzuckerkonzentrat aus Mais, das in Erfrischungsgetränken (Softdrinks) breit eingesetzt wird, spielt eine Rolle bei der Verfettung der Leber, der Entwicklung des Metabolischen Syndroms und der Zunahme der Fettmasse.
Er schädigt ferner die Darmbarriere und das Mikrobiom.
Durch hohe Zufuhr von Fructose kommt es zu einer verstärkten Bildung von Fructose-5-phosphat durch die Fructokinase. Dies führt zu einem verstärkten Verbrauch von ATP (Adenosintriphosphat). Wenn die Zufuhr von Fructose die Verfügbarkeit von ATP übersteigt, kommt es zu einer Entleerung der ATP-Pools. In der Folge häuft sich ADP (Adenosindiphosphat) an, welches dann zu AMP (Adenosinmonophosphat) , Inositolmonophosphat (IMP), Hypoxanthin, Xanthin und schließlich Harnsäure abgebaut wird und den Harnsäurespiegel dauerhaft erhöht.
Bei erhöhtem Harnsäurespiegel kommt es zu verstärktem oxidativem Stress in den Mitochondrien (Zellkraftwerken), zu einer Dysfunktion der Mitochondrien, einer Zunahme des ATP-Defizits und einem Energiemangel. Hierdurch kann eine Zunahme von Körperfett erzeugt werden.
Offenbar wirkt die Harnsäure auch blutdrucksteigernd.
Dies kann zum einen durch Harnsäureablagerungen in den Nieren mit nachfolgender Nierenschädigung entstehen.
Zum anderen wird Harnsäure durch sogenannte Urat -Transporter in kleine Arterien (Arteriolen) transportiert, lagert sich in der Gefäßwand ab und verursacht eine Entzündung.
Diese führt zur Verhärtung und Verdickung der Gefäßwand, erhöht den Gefäßwiderstand und den Blutdruck.
Harnsäure ist somit ein Risikofaktor bei der Entstehung der Arteriosklerose.

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